В 1983 г., практически одновременно и независимо, в США, Галло (Национальный институт рака) и во Франции, Монтанье (Институт Пастера) открыли и описали вирус — возбудитель иммунодефицита человека, названный HTLV-III и LAV, соответственно. После того, как было установлено, что они являются одним и тем же вирусом, ICTV было утверждено единое название — вирус иммунодефицита человека или ВИЧ-1.
Вирионы ВИЧ имеют размер 100-120 н.м., покрыты липопротеиновой оболочкой. Наружная поверхность вириона имеет 80 грибоподобных выступов (d = 15 н.м., h = 9 н.м.). Выступы образованы тетрамером белка gp120, ковалентно связанным с двумя гликопротеинами gp41. Оболочка вируса с внутренней стороны выстлана матриксным белком p17, образующим изометрическую структуру. Внутренний компонент вириона представлен спиральным РНП, заключенным в капсулу. Капсула состоит из белка p24 и имеет форму груши, поскольку РНП расположен экстентрично (вирион B-типа).
Гликопротеины gp120 и gp41 являются основными протективными антигенами вируса и несут в общей сложности более 10 антигенных детерминант. gp120 и gp41 — поверхностные белки, играющие определяющую роль в проникновении вируса в клетку.
gp120 — это прикрепительный белок, служащий лигандом клеточных рецепторов вируса. Рецепторами являются молекула CD4, выполняющая роль «фиксатора» вируса, и рецепторы для ряда хемокинов. Поскольку тропизм к конкретным типам клеток обеспечивается соответствующими хемокиновыми рецепторами, не все CD4-положитель-ные клетки инфицируются ВИЧ. Чувствительными к ВИЧ являются T-лимфоциты, моноциты, макрофаги и некоторые другие клетки. Небольшое количество gp120 может произвольно отделяться от вириона и попадать в кровь и ткани в виде растворимой субстанции.
gp41 — белок слияния. Этот белок участвует в трех процессах:
— слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной;
— слияние соседних участков клеточных мембран;
— слияние мембран соседних клеток.
Первый из этих процессов обеспечивает проникновение вируса в клетку. gp41 индуцирует слияние мембран при нейтральных значениях pH. Слияние ВИЧ с мембраной клетки приводит к проникновению вируса в клетку, дезинтеграции вируса и выбросу РНП ВИЧ в цитоплазму. Здесь РНК подвергается транскрибированию с помощью обратной транскриптазы в двухнитевую ДНК, которая транспортируется в ядро и с помощью интегразы встраивается в геном. Теоретически вирион может проникать в клетку и путем эндоцитоза и путем прямой пенетрации.
Геном ВИЧ, так же, как и у других ретровирусов, представлен двумя молекулами РНК позитивной полярности размером 9200 н.о. В вирионе РНК ассоциирована с нуклеокапсидным белком, ревертазой и интегразой. РНК кэпирована, полиаденилирована и каждая ассоциирована с лизиновой тРНК. Геном содержит гены gag, pol, env и minigene, но отличается от других ретровирусов тем, что гены pol и env не перекрываются, а отделены друг от друга рядом регуляторных генов. Другой отличительной особенностью организации генома ВИЧ является наличие регуляторных генов, названных трансактиваторами. Они расположены на некотором расстоянии от генов, на которые воздействуют. Трансактиваторы усиливают работу структурных и NS генов более чем в 100 раз.
Генетическая организация провируса ВИЧ
Репликация ВИЧ идет по схеме, характерной для ретровирусов, и включает стадию обратной транскрипции (синтез кДНК происходит в цитоплазме в составе РНП), транспорт кДНК в ядро и ее интеграцию в геном клетки. В состоянии латентного провируса ВИЧ может находиться до 10-15 лет без проявления клинических симптомов заболевания. Лиц, содержащих ВИЧ в латентном состоянии, называют ВИЧ-инфицированными. Активация провируса приводит к репликации вируса и развитию клинических проявлений инфекции, заканчивающейся летально. При активации провируса ВИЧ-инфекция переходит в заболевание, названное синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Активация провируса приводит к транскрипции полноразмерных геномных РНК, часть которых в процессе сплайсинга образует мРНК gag, gag-pol и env и ряд коротких субгеномных РНК. Основные субгеномные РНК транслируют полипротеины-предшественники, которые затем нарезаются вирус-специфическими и клеточными протеазами на функциональные белки. Продукт гена gag нарезается вирус-специфической аспарагиновой протеазой на 4 белка — p17 (матриксный белок), p24 (капсидный белок), p7 и p9 (белки нуклеокапсида). Продукт гена gag-pol, состоящий из протеазы и ревертазы, расщепляется на функциональные белки-ферменты за счет аутокаталитической активности протеазы. Продукт гена env (gp160) нарезается клеточной трипсиноподобной протеазой на поверхностные белки p120 и p41, которые после нарезания гликозилируются в аппарате Гольджи.
Сборка вирионов ВИЧ осуществляется на цитоплазматической мембране, куда транспортируются поверхностные белки. Матриксный белок, ассоциированный с капсидным белком, заякоривается на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны за счет своего миристилированного N-конца. Спиральный нуклеокапсид собирается в цитоплазме самостоятельно и почкуется через мембрану в местах скопления матриксного белка.
Как уже отмечалось, gp41 обеспечивает слияние клеток изнутри. При достижении определенной концентрации этого гликопротеина на мембране клетки происходит слияние мембран соседних клеток, что приводит к образованию многоядерных синцитиев, которые включают десятки, и даже сотни лимфоцитов. Клетки, входящие в состав синцития, погибают. Цитопатическое действие вирус оказывает только на T-лимфоциты, что постепенно приводит к их количественному уменьшению. Моноциты являются резервуаром вируса, так как вирус может длительное время персистировать в ядре, не нанося ущерба этим клеткам.
ВИЧ характеризуется очень высокой скоростью изменчивости, которая в 10 раз превышает скорость мутаций у вируса гриппа и в 100 раз — скорость мутаций клеточных ДНК. В процессе репродукции ВИЧ в организме за счет высокой изменчивости происходит образование и накопление нескольких подтипов вируса (квазивидов). Это придает вирусу селективные преимущества в борьбе за выживание под прессом иммунной системы, позволяя уходить от иммунологического надзора. Скорость образования квазивидов, как правило, выше скорости формирования эффекторных клонов иммунокомпетентных клеток хозяина (T- и B-лимфоциты). В результате, даже здоровая иммунная система не в состоянии бороться с ВИЧ-инфекцией.
Последнее обновление страницы: 27 ноября 2006 E-mail: vira-ss@narod.ru
