Аутоиммунные заболевания — это заболевания, основой патогенеза которых служит развитие самоподдерживающегося иммунного ответа на собственные антигены организма, что приводит к повреждению клеток, содержащих такие антигены. То есть при аутоиммунных заболеваниях происходит утрата толерантности к «своим» антигенам.
Толерантность — специфическая иммунологическая неотвечаемость на какой-либо антиген, связанная с отсутствием клонов Т-лимфоцитов, способных активироваться в ответ на его присутствие.
Понятие иммунологической толерантности введено Бернетом в 1949 году. Объяснение феномена иммунологической толерантности и ее основных механизмов Медавар и Бернет дали в 1953 году, за что получили Нобелевскую премию. Однако впервые описание иммунотолерантности было представлено ранее при обнаружении и изучении эритроцитарной мозаики (химеризма) у дизиготных телят-двоен. В результате обмена кровью во внутриутробном периоде у телят после рождения в крови циркулировали эритроциты обоих животных (мозаика эритроцитов). Кроме того, телята не реагировали на различные антигены друг друга.
Таблица. Сравнительные критерии нормального адаптивного иммунного ответа и состояния иммунологической толерантности
Состояния иммунологической толерантности
Нормальный адаптивный иммунный ответ
Первичное введение антигена
Ингибиция иммунного ответа
Индукция иммунного ответа
Повторное введение антигена
Отсутствие гуморальных антител Персистенция антигена Отрицательные результаты кожных проб Отсутствие трансплантационной реакции
Выражена на уровне узнавания и формирования иммунного ответа
Медавар с сотрудниками поставили эксперимент для исследования иммунологической толерантности на генетически различных линиях мышей. Клетки селезенки (спленоциты) мышей одной линии были введены эмбрионам мышей другой линии, имеющих другие аллели генов гистосовместимости. При приживлении этих спленоцитов у родившихся и выживших мышей легко приживлялись кожные, кроветворные и другие трансплантанты.
Иммунологическая толерантность всегда конкретна, специфична по отношению к определенному антигену. Однако если иммунотолерантность вызывается антигенами лимфоидных клеток, то, естественно, она распространяется на широкий круг антигенов.
Иммунотолерантность может быть выражена в разной степени и подвержена количественным градациям: высоко-, слабовыраженная и частичная.
Молекулярные механизмы, определяющие феномен иммунотолерантности, полностью не выяснены. Однако известно и экспериментально установлено, что решающим фактором в создании иммунологической толерантности является «обучение» иммунной системы в период ее развития и созревания к собственным антигенам. Этот период, на протяжении которого формируется толерантность к аутоантигенам, называется адаптивным периодом. У большинства животных этот период заканчивается до рождения (овцы, кролики) или распространяется на несколько дней после рождения (мыши, крысы, собаки, куры, утки, индюшки и другие). Таким образом, на ранних стадиях развития плода иммунная система активно контактирует с собственными антигенами и элиминирует и парализует большинство лимфоцитарных клонов, направленных на аутоантигены.
Во взрослом организме иммунотолерантность к какому-нибудь антигену индуцируется с большим трудом и бывает существенно менее выраженной. Решающими факторами в создании иммунологической толерантности, кроме возраста индивида и зрелости иммунной системы, являются особенности самого антигена, его доза, длительность воздействия на организм и др.
Чем более выражена чужеродность между организмом-реципиентом и донорским трансплантантом (антигеном), тем труднее создать и продлить толерантность. При эмбриональном парабиозе иммунотолерантность создается только в случаях контакта между филогенетически родственными видами.
Иммунологическая толерантность достигается прежде всего за счет супрессии клеточного звена иммунитета. Т- и В-клетки взрослых животных различно реагируют на выработку толерантности. Т-клетки, отдельные их субпопуляции, следует рассматривать как главный носитель толерантности. Толерантность В-лимфоцитов формируется достаточно высокими дозами антигена, возникает медленнее, сохраняется недолго.
Для сохранения толерантности необходимо постоянное присутствие антигена. Толерантность можно вызвать и очень низкими (субиммуногенными), и очень высокими дозами антигена. Однако механизмы развития иммунотолерантности в этих двух случаях неодинаковы. Малые дозы антигена вызывают толерантность при определенных условиях в основном за счет инактивации Т-лимфоцитов (низкодозовая толерантность). Большие дозы антигена — за счет инактивации Т- и В-лимфоцитов и кооперации между ними.
Иммунная система обладает естественной толерантностью по отношению к своим собственным тканям. Однако в организме в нормальных условиях в малых количествах обнаруживаются аутоантитела к собственным аутоантигенам. Отмена толерантности по отношению к тому или иному аутоантигену приводит к развитию аутоиммунных процессов.
