Иммунодефициты — это нарушения иммунитета, проявляющиеся клинически, то есть характеризующиеся симптомами какого-либо заболевания. Чаще всего при иммунодефицитах манифестируют инфекционные или онкологические заболевания, то есть заболевания, на борьбу с которыми в первую очередь направлена иммунная система.
Первичные иммунодефициты обусловлены генетически, то есть имеют наследственную природу и являются врожденными. У человека частота встречаемости оценивается единицами на каждый миллион индивидуумов. Проявляются в детском возрасте. Значительное число больных не доживает до 20 лет. Основой первичных иммунодефицитов являются хромосомные перестройки или мутации генов, кодирующих белки, участвующие в иммунном ответе.
До 1952 года не было описано ни одного врожденного иммунодефицита. Гены, дефекты в которых приводят к первичным иммунодефицитом, являются рецессивными. В настоящее время в связи с развитием геномики число известных первичных иммунодефицитов с каждым годом увеличивается. Каждый ген, продукт которого участвует в иммунных реакциях, может давать мутации, приводящие к первичному иммунодефициту. Однако вследствие рецессивности такие мутации остаются скрытыми. Рецессивные мутации приводят к заболеванию только в том случае, когда обе хромосомы несут мутантные гены. Поскольку особи мужского пола несут только одну X хромосому, то все такие особи, несущие дефектные гены в X хромосоме, заболевают, в то время как особи женского пола, имеющие две X хромосомы, совершенно здоровы.
Классификация первичных иммунодефицитов
1. Иммунодефициты, связанные с поражением нескольких типов клеток:
• ретикулярный дисгенез — полное отсутствие стволовых клеток. Иммунодефицит несовместим с жизнью. Дети умирают через несколько дней после рождения;
• тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД). Вызван дефектами как Т-лимфоцитов, так и В-лимфоцитов.
Известно несколько различных нарушений, которые могут приводить к ТКИД. При Х-связанном ТКИД Т-клетки теряют способность к созреванию из-за мутации в ?-цепи рецептора IL-2. К ТКИД приводят также два дефекта ферментов, вовлеченных в деградацию нуклеотидов: аденозиндезаминаза (ADA) и пурин нуклеотидфосфотаза (PNP). Оба дефекта приводят к накоплению метаболитов нуклеотидов, которые токсичны для Т- и В-клеток и не позволяют им созревать.
Существует ТКИД, вызванный отсутствием на мембране лимфоцитов молекул HLA II класса (синдром «голых лимфоцитов»). Поскольку тимус также теряет молекулы МНС II класса, то CD4+ Т-клетки не могут подвергаться положительной селекции. При этом экспрессия молекул гистосовместимости I класса остается нормальной, и CD8+ Т-клетки развиваются нормально. Это заболевание иллюстрирует важную роль CD4+ Т-клеток в адаптивном ответе на большинство патогенов.
• агаммаглобулинемия или гипоглобулинемия. Характеризуется отсутствием В-клеток или их неспособностью дифференцироваться в плазматические клетки и продуцировать иммуноглобулины.
Пиогенные или гноеобразующие бактерии имеют полисахаридные капсулы, которые делают их устойчивыми к фагоцитозу. Нормальный организм может бороться с такими инфекциями, поскольку антитела и комплемент опсонизируют бактерии, делая их доступными фагоцитам. Потеря антителопродукции приводит к неспособности контролировать этот класс бактериальных инфекций. Поскольку антитела участвуют в нейтрализации инфекционных вирусов, то больные с нарушением антителопродукции также чувствительны к некоторым вирусным инфекциям.
4. Иммунодефициты, связанные с поражением миелоидных клеток:
• хроническая гранулематозная болезнь. Характеризуется выраженным дефектом в продукции активных форм кислорода. Следствием являются хронические инфекции, вызванные бактериями или грибами.
Важным этапом в освобождении организма от инфицирования патогенными бактериями является опсонизация бактерий антителами и комплементом. Это позволяет фагоцитам поглощать и разрушать бактерии. Дефекты ?2-субъединицы интегринов (CD18 антиген) приводят к тяжелому инфицированию патогенными бактериями. Лейкоцитарные интегрины CD 11a/CD 18 (LFA-1), CD 11b/CD 18 (Mac-1, CR3) и CD11c/CD18 (CR4) важны для адгезии фагоцитирующих клеток, миграции через стенки сосудов и поглощения опсонизированных бактерий. Если они дефектны, то фагоциты не достигают места инфекции. Это приводит к бактериальным инфекционным заболеваниям, которые устойчивы к лечению антибиотиками и развиваются несмотря на, казалось бы, эффективный клеточный и гуморальный адаптивный иммунный ответ.
Большинство других известных дефектов фагоцитирующих клеток приводят к нарушениям в их способности опосредовать киллинг внутриклеточных и/или переваренных внеклеточных бактерий. При хроническом грануломатозе фагоциты не могут продуцировать супероксидный радикал, и, вследствие этого, отсутствует антибактериальная активность. Причиной этого может быть серия различных генетических нарушений, воздействующих на один из четырех белков НАДФН оксидазной системы (NADPH). Больные в таких случаях страдают хроническими бактериальными инфекционными заболеваниями, которые в некоторых случаях приводят к формированию гранулем. Нарушение синтеза глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и миелопероксидазы также снижает внутриклеточный киллинг и приводит к подобным, но несколько менее тяжелым заболеваниям.
Дефицит лейкоцитарных интегринов предотвращает адгезию фагоцитирующих клеток и их миграцию к местам инфекции. Респираторный взрыв нарушен при дефиците глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы и миелопероксидазы, что приводит к хроническому гранулематозу. При хроническом гранулематозе инфекция персистирует, поскольку нарушена активация макрофагов, что приводит к хронической стимуляции CD4+ T клеток и, как следствие, к гранулемам.
5. Иммунодефициты, связанные с нарушениями в системе комплемента.
Встречаются наследственные дефекты, приводящие к дефициту или полному отсутствию самых разных компонентов комплемента. Наиболее тяжелым, приводящим к смертельному исходу, является дефицит СЗ компонента комплемента.
Последнее обновление страницы: 12 декабря 2006 E-mail: vira-ss@narod.ru
