Вирус гепатита Дельта выделен в самостоятельный блуждающий род Deltavirus в кластере (-)РНК-геномных вирусов. Это вирус-сателлит, требующий для осуществления своего жизненного цикла вируса-помощника (вирус гепатита B) и использующий его белок для формирования вириона.
Вирус обнаружен в 1977 году. Через три года вирус был идентифицирован как возбудитель нового гепатита, ассоциированного с вирусным гепатитом B. Выявляемый в ядре инфицированных гепатоцитов новый вирусный антиген напоминал по своей локализации HBcore-антиген и был назван дельта-антигеном (HDAg). Клонирование генома с последующим секвенированием выявило уникальное строение вирусной РНК, которая является замкнутой и напоминает РНК растительных патогенов, вирусоидов и вироидов.
Вирион имеет диаметр 36 нм и несет в своем составе HBsAg. Геном HDV представлен однонитевой замкнутой РНК длиной 1,7 т.н. с высокой степенью внутримолекулярной комплементарности. Примерно 70% нуклеотидов образуют пары. В естественных условиях РНК HDV образует стержнеобразную двухнитевую структуру, содержащую 60% ГЦ пар.
РНК HDV содержит несколько OPC, локализованных как на плюс- так и на минус-нитях. Из них только одна рамка неизменна среди всех исследованных изолятов вируса. Она принадлежит минус-нити, определяется в инфицированных клетках и кодирует дельта-антиген. Часть РНК HDV имеет гомологию с 7S РНК млекопитающих.
Обе нити РНК (геномная и антигеномная) обладают аутокаталитической расщепляющей и лигирующей (рибозимазной) активностью. Расщепление идет в присутствии ионов магния и в отсутствии каких-либо белков. Нуклеотидная последовательность, необходимая для проявления рибозимазной активности, состоит из 85 нуклеотидов и локализована вокруг сайта расщепления. Последовательность РНК HDV, с помощью которой осуществляется рибозимазная активность, отличается от аналогичной последовательности РНК вироидов и не перекрывается с участком, кодирующим дельта-антиген.
РНК HDV обладает высокой генетической гетерогенностью. Изоляты, собранные в разных географический регионах, обнаруживают вариабельность, достигающую 21%. Имеется 5 генотипов HDV. Изоляты, выделенные от одного и того же больного, также могут различаться по структуре РНК. Такие различия достигают 0,5-1,0%. У больных хронической HDV-инфекцией мутации накапливаются со скоростью 10 - 10 на нуклеотид в год. Необычной характеристикой этих мутаций является то, что заменяется C на U или A на G. В некоторых случаях наблюдаются делеции генетического материала.
На рамке считывания, кодирующей дельта-антиген, транскрибируется две матричные РНК, отличающиеся положением терминирующего кодона на C-конце. Матричные РНК кодируют два белка, в сумме составляющих HDAg и имеющих молекулярную массу 24 и 27 кД. Второй белок содержит дополнительные 19 аминокислот на C-конце. В крови эти два протеина находятся в равных количествах. В печени их количество сильно варьирует.
HDAg фосфорилирован, но не гликозилирован. Специфически связывается с РНК. В инфицированных клетках он локализуется исключительно в ядре. На поверхности вириона HDAg не представлен и может быть выявлен только после разрушения вирусной оболочки, содержащей HBsAg.
Белки, составляющие HDAg имеют несколько функциональных доменов. Первый домен участвует в направленном транспорте HDAg в ядро и расположен в первой трети N-концевой аминокислотной последовательности. Второй домен содержит РНК-связывающий мотив и находится в средней части аминокислотной последовательности. Третий домен состоит из 19 C-концевых аминокислот и способен взаимодействовать с HBsAg в ходе сборки частиц вируса. Кроме того, он принимает участие в ингибировании репликации вирусной РНК.
Способ проникновения вируса в клетку неизвестен. Вероятно, вирус проникает в клетку за счет взаимодействия HBs-антигена с рецептором. Проникнув в клетку, РНК HDV реплицируется уже без помощи вируса гепатита B. На первом этапе РНК HDV с помощью дельта-антигена транспортируется в ядро. Здесь РНК реплицируется с участием РНК-полимеразы II клетки-хозяина. Репликация идет по типу катящегося кольца, давая длинную молекулу антигеномной РНК, имеющую множество повторов генома вируса. Мультиплицированная антигеномная РНК расщепляется аутокаталитически до отдельных геномных единиц. Затем мономерная антигеномная РНК аутокаталитически лигируется в замкнутую молекулу. Результатом является наработка множества копий негативной геномной РНК, каждая из которых аутокаталитически замыкается в кольцо, завершая цикл репликации.
На замкнутой минус-нити РНК вируса синтезируются субгеномные плюс-цепи, длиной около 0,8 kb. Они транспортируются в цитоплазму, где служат матричной РНК для трансляции HDAg. Большой и малый белки, составляющие HDAg транслируются двумя отличающимися мРНК. В первую очередь синтезируется малый HDAg, который транспортируется в ядро, где его присутствие необходимо для репликации РНК. В ходе репликации геномной РНК происходят мутации, изменяющие терминирующий кодон для синтеза HDAg. Мутации приводят к изменению терминирующего кодона и продукции большой формы HDAg. Последняя, соединяясь с малым HDAg, ингибирует дальнейшую репликацию РНК.
После трансляции обе формы HDAg фосфорилируются и путем самосборки упаковываются в вирусные частицы. Комплекс РНК- HDAg взаимодействует с HBsAg с образованием вирусной частицы. Капсид образующегося потомства содержит примерно равные количества большого и малого HDAg. Оболочка вируса содержит все три вида поверхностных белков вируса гепатита B, но в разных соотношениях. Преимущественно оболочка построена из HBs-антигена.
HDV-инфекция. Передача HDV от человека к человеку происходит только в результате коинфицирования или суперинфицирования вирусами гепатитов B и Дельта. В среднем примерно 5% носителей вируса гепатита B инфицированы вирусом гепатита Дельта.
HDV-инфекция встречается во всех регионах мира. Существуют районы с повышенной встречаемостью HDV. Такими районами являются Южная Европа, Бразилия, Западная Африка, острова Тихого океана. В Азии HDV встречается сравнительно редко, несмотря на высокую частоту встречаемости гепатита B. HDV-инфекция имеет спорадический характер и часто ассоциирована с внутривенными манипуляциями. Возможна передача вируса половым путем.
Предполагаются два возможных патогенетических механизма развития инфекции. Первый заключается в прямом цитопатическом действии вируса на клетку, другой связан с иммуно-опосредованной цитопатичностью.
Инкубационный период длится 3-7 недель. Заболевание обычно начинается с неспецифических симптомов (повышенная утомляемость, отсутствие аппетита, тошнота), затем появляются типичные признаки гепатита, такие как желтуха и повышенный уровень трансам и казной активности в крови больного. В случае коинфицирования HBV и HDV острые симптомы проходят через 12-16 недель. Если болезнь является результатом суперинфекции, то инфицирование часто приводит к хроническому гепатиту. 60-70% больных хроническим гепатитом Дельта заболевают циррозом печени. Результатом HDV -инфекции может явиться фульминантный (бурно протекающий) гепатит, характеризующийся высокой вероятностью смертельного исхода. В целом, при гепатите Дельта смертность намного выше, чем при других вирусных гепатитах. Прямой связи между HDV -инфекцией и гепатоклеточной карциномой не выявлено, однако цирроз печени увеличивает риск заболеваемости первичным раком печени. Суперинфицирование HBV-носителей нередко приводит к ингибированию репликации HBV. В ходе острой фазы HDV-инфекции ингибируется синтез HBs-антигена и ДНК HBV. При хронической инфекции также супрессируются маркеры вирусного гепатита B. Известно, что HDAg в состоянии ингибировать транскрипцию генома HBV.
В ходе острой фазы гепатита Дельта определяются РНК HDV и HDAg. Затем появляются антитела класса IgM против HDAg. Несколько позже в крови появляются антитела класса IgG против HDAg. Определение антител класса IgM, направленных против HDAg обычно используют для постановки диагноза HDV-инфекции. Все маркеры инфекции, включая IgM и IgG антитела, исчезают через несколько месяцев после выздоровления. При хроническом гепатите Дельта в крови сохраняются антитела обоих классов, а также определяется вирусная РНК.
Вакцина против гепатита Дельта не разработана. Меры профилактики заболевания заключаются в ограничении распространения вирусного гепатита B.
Последнее обновление страницы: 27 ноября 2006 E-mail: vira-ss@narod.ru
- 10
на нуклеотид в год. Необычной характеристикой этих мутаций является то, что заменяется C на U или A на G. В некоторых случаях наблюдаются делеции генетического материала.