Вирус гепатита A (Picornaviridae, Hepatovirus) является этиологическим агентом вирусного гепатита A, ранее носившего названия: болезнь Боткина, инфекционный гепатит, эпидемический гепатит. Вирус относится к группе кишечных (энтеральных) вирусов с фекально-оральным механизмом передачи. В период вирусемии может передаваться парентерально.
Вирус идентифицирован в 1973 году. На фотографиях, полученных с помощью электронной микроскопии, вирусные частицы выглядят как сферы с неровной поверхностью диаметром 30 нм. Капсид лишен оболочки, имеет икосаэдрическую симметрию и содержит по 60 копий каждого из трех структурных вирусных белков.
Однонитевой линейный (+)РНК-геном клонирован и охарактеризован в 1983 году. Геномная организация вируса характерна для пикорнавирусов, имеющих одну большую рамку считывания, кодирующую полипротеин (схема).
Геном вируса имеет длину 7500 оснований. На 5'-конце геномной РНК находится кэпирующий протеин VPg. 3'-конец полиаденилирован. 735 оснований 5'-конца генома составляют нетранслируемый регион, имеющий вторичную структуру в виде шпилек. 5'-НТР высококонсервативен и несет сайт посадки рибосом клетки-хозяина. Функция НТР заключается в ориентации рибосом в направлении инициирующего кодона AUG, находящегося в начале открытой рамки считывания.
РНК вируса кодирует полипротеин, процессирующийся в ходе репликации с образованием 12 протеинов разной молекулярной массы, выполняющих различные функции. Треть генома, прилегающая к 5'-НТР, кодирует 4 структурных протеина (VP1-VP4). В состав зрелого вириона входят только первые три белка (VP1, VP2, VP3).
Vp1-Vp4 2A, 2B - ? 2C - хеликаза 3A - ? 3B - VPg 3C - протеаза 3D - РНК-полимераза Организация геномной РНК вируса гепатита А
Внутри большой рамки считывания выявлена высокая вариабельность нуклеотидной последовательности. Различия в последовательности РНК могут доходить до 15% и более. То есть вирусы, принадлежащие разным изолятам, могут различаться по каждому шестому-седьмому нуклеотиду РНК, Наиболее вариабельным является регион, соответствующий генам VP1 и 2A. В соответствии с различиями в нуклеотидной последовательности выделено 7 генотипов вируса. У человека идентифицировано 4 генотипа. Еще три генотипа обнаружено у обезьян, которые также заболевают вирусным гепатитом A.
Несмотря на высокую вариабельность региона VP1-2A, белок VP1 участвует в формировании двух высоко консервативных иммунодоминантных эпитопов, одинаковых у всех штаммов вируса гепатита A. Эпитопы являются конформационными, т. е. построены из аминокислот, находящихся в разных участках аминокислотной последовательности белка. Более того, в формировании одного из иммунодоминантных эпитопов принимает участие остаток аспарагина белка VP3. Совокупность иммунодоминантных консервативных эпитопов обозначают как HAV-антиген. Вирусы, принадлежащие разным генотипам, относятся к одному серотипу, определяемому общим HAV-антигеном.
Неструктурные белки вируса принимают участие в репликации вируса. За исключением протеина 3B, являющегося 5'-связанным кэпирующим белком, они не входят в состав вириона. Протеин 2C является хеликазой, белок 3C является протеазой, отвечающей за посттрансляционную модификацию полипротеина. Белок 3D является РНК-зависимой РНК-полимеразой. Функция остальных протеинов исследуется.
Рецептором для HAV является мембранный муциноподобный белок, относящийся к суперсемейству иммуноглобулинов. Связывание вируса с клетками имеет кальций-зависимый характер.
Схема репликации вируса подобна схеме репликации других пикорнавирусов и проходит через стадию образования промежуточной минус-нити РНК, которая присутствует в инфицированных клетках в небольших количествах. Особенностью репликации является высокое сродство позитивной РНК к капсидным белкам. Вследствие этого вновь образующаяся геномная РНК быстро включается в состав капсида. Тем самым, снижается количество свободной РНК, которая могла бы служить матрицей для дальнейшей репликации, и размножение вируса быстро завершается. Такой механизм репликации является одной из причин ограниченной персистенции вируса в культуре клеток. Репликация вируса не нарушает синтеза внутриклеточных белков и обычно не приводит к выраженному цитопатическому эффекту.
Геномная РНК используется и в качестве матричной РНК. Трансляция начинается после посадки рибосомальной субъединицы 40S на 3'-конец 5'-НТР выше инициирующего кодона AUG. В этом процессе принимают участие клеточные факторы инициации трансляции. После синтеза полипротеина происходит его расщепление, которое идет с участием белка 3C, являющегося протеазой. Протеолиз структурного участка полипротеина приводит к образованию белков VP1, VP3 и белка-предшественника VP0. Они собираются в незрелый капсид, не содержащий РНК. Последующее включение РНК в состав вирусной частицы сопровождается расщеплением VP0 с образованием структурного белка VP2 и короткого полипептида VP4. В отличие от VP4-протеина других пикорнавирусов, VP4-протеин вируса гепатита A не включается в состав вирусной частицы, его судьба остается неясной. Капсиды накапливаются в клетке в избытке как во время репликации, так и после ее окончания. Они обнаруживаются в клеточных везикулах, а затем секретируются в околоклеточное пространство.
HAV-инфекция. В инфицированном организме нарабатываются анти-HAV антитела, обеспечивающие многолетний протективный иммунитет. Сначала в крови появляются антитела класса IgM, значительно позднее — антитела класса IgG. В период от начала заболевания до клинических проявлений инфекции в фекалиях обнаруживается HAV антиген, что свидетельствует об активной репликации вируса в гепатоцитах с последующим его поступлением через билиарный тракт в кишечник.
Вирусный гепатит A распространен во всем мире. Однако чаще он встречается в регионах и странах с относительно низкими санитарными стандартами. Регистрируются вспышки гепатита A в организованных коллективах (детские сады, воинские части, дома отдыха и т. д.). Нередко причиной эпидемических вспышек является вода, контаминированная фекальными массами, содержащими вирус. В связи с этим, санэпиднадзором проводится определение HAV антигена в источниках питьевой воды. Выявление HAV антигена, как и определение антител к белкам вируса, проводят с помощью иммуноферментного анализа. В отдельных случаях определяют РНК HAV с помощью ПЦР.
Клинически гепатит A характеризуется относительно легким течением, редким развитием тяжелых форм, выздоровлением в течение 2 месяцев без угрозы хронизации. Инкубационный период короче, чем при других вирусных гепатитах и составляет срок от 10 дней до 1 месяца. Гепатит A нередко может протекать без видимых клинических проявлений (желтухи). Такие формы гепатита A называются инаппарантными, чаще встречаются у детей.
Профилактика гепатита A основана на соблюдении санитарных норм и применении вакцины против гепатита A.
Последнее обновление страницы: 27 ноября 2006 E-mail: vira-ss@narod.ru
